李定国根据当时情况，派冯双礼、祁三升据守盘江东岸，坚守鸡公背（今贵州关岭县），抵拒中路清军。李承爵、张先璧据守黄草坝（今贵州兴义县），堵清军东路。白文选统四万精兵、出七里关（今贵州赫章县），佯攻遵义，抗清军西路来犯之敌。
李定国自统一路军，进至北盘江的铁索桥一带（今贵州盘江桥），准备收取贵阳。
为了牵制清军，李定国与夔东十三家的大顺军余部联系，命令他们进攻重庆。十三家非常配合，七月间得令即发，自水路大举进攻。
吴三桂闻报心慌，立刻回军去救，以防退路被截断，丢失饷道。由于力有不逮，夔东十三家后撤。待吴三桂军走后，他们再次发起进攻。
重庆城将要被攻克之际，夔东十三家军中出现叛徒，自己人杀自己人，攻城主将谭元被刺杀，功败垂成，十三家军除一部分降清外，余部反而被清军乘胜追击，败北而走。这样一来，重庆牢牢掌握在清军之手，入黔清军再无后顾之忧。
更可惜的是，李定国、永历帝根本没有听从刘文秀的临终遗言，在战争开始之际，并没有向蜀地移动、与夔东十三家会师的计划，只把他们当成一支牵制清军的力量。最终，一事无成。
特别让人郁闷的是，本来已经耽误了不少时间的李定国，出师之前，又遇到一个“大仙”贾自明，自称会奇门遁甲之术。这个妖人带了数百个精致木偶人找上门，声称可以念口诀，使唤这些“天兵天将”，帮助明军击退清军。
如此低劣把戏，李定国和永历帝竟然全被哄住，一再拖延行期，等待贾自明老道的“良辰吉日”。过了二十多天，终于发现这个贾老道是洪承畴派来的奸细，怒极之下，李定国一剑捅穿这个“大仙”，但已经白白损失了不少宝贵时间。
师出之后，遭遇连日暴雨，南明军队士气更加低落。而且，由于发动大规模军事行动，造成了南明军令严苛，役使民众，使得人心思变，大失民心。
其实，即使是在清军占领贵阳后，南明仍旧有机会各个击破分散在贵州省内的清军。由于李定国一拖再拖，清军休整已毕，诸路齐发，已成泰山扑压之势。至此，南明军队只有被动挨打的分儿了。
清军方面，信郡王多尼率生力军从贵阳出发，取道关岭，直扑昆明，为中路；卓布泰从广西永顺出安隆和都匀，自黄草坝方向攻昆明，为南路；吴三桂一军由遵义取道水西（今黔西）经七里关往昆明，为北路。洪承畴与罗托坐镇贵阳，居中调度，全盘指挥，为入滇大军营造稳固后方。
清军各路，约定于十二月攻克昆明。
清军中路很顺利，直抵鸡公背。守将冯双礼、祁三升双双战败退走，清军占领曲靖。
清军南路在泗城土司的引导下，在罗炎渡口捞取南明军队为扼守江流而凿沉的渡船，连夜渡河，间道攻取安龙。
李定国闻报，自率三万军来救，本来在决战中略占上风，但山火突发，清军乘北风直扑南明军，李定国反败落，处于下风。当听说清军的向导是孙可望手下的康国臣，李定国唯恐军中孙可望的老部下临阵反戈，慌忙中连连后撤，退至北盘江，不得已焚桥断路遁走。这次惨败，其手下军民家属二三十万，皆沿路被杀，南明军的主力精锐，基本报销殆尽。
清军南路军从普安州（今贵州盘县）进入云南。
北路清军由吴三桂带领从遵义出发，行至七里关，受到南明白文选部阻击。
此地两岸高山夹峙，水势凶险，诚为天然关隘。不料想，吴三桂在当地少数民族向导的带领下，走小路直抄乌撒军民府（今贵州威宁），反而控扼了七里关的大道。中路清军也赶来会战，白文选顿时腹背受敌。慌乱之下，南明军仓皇撤军。
三路清军，成功在曲靖会师，直接向昆明推进。
李定国等将的败讯传来，永历帝急得眼泪都掉下来了。数年颠沛，刚刚在昆明过了些舒服日子，如今又要重新踏上逃亡之路。
逃离昆明是肯定的，但往哪个方向跑，永历朝臣，莫衷一是。
商量了许久，有朝臣建议先奔建昌，依靠那里丰足的粮草，入嘉定养锐。如果清军势猛，可以乘船直下重庆方向，与夔东十三家余部会师，凭借蜀地，直捣荆襄。考虑过后，永历帝、李定国皆赞同此议。
奸臣马吉翔与其弟马雄飞和女婿杨在皆打着自己的小算盘。让他们担心的是：入蜀后控制不了永历帝，会遭到清算。思前想后，他们就一起力劝李定国的心腹谋士金维新。
金维新本是云南人，当然不想离开乡土，几个人一拍即合，由金维新出面，最终说服了李定国。于是，李定国一改初衷，改向滇西撤退。马吉翔等人这样忖度，清军追击不紧，可在滇西四处逃避；万一事急，则可逃入缅甸避难。对此，黔国公沐天波也表示支持，他觉得自己可以掌控云南等地的地方势力。
其实李定国曾想往湖南、广西方向撤退，但架不住金维新、马吉翔等人的劝说，最终走了下下策。
撤退之时，由于南明刚刚征得的秋粮充盈，李定国没能做到坚壁清野，反而严禁各营焚毁余粮，怕清军向云南百姓报复。这样一来，清军如虎添翼，日后再无缺粮之忧。清军入昆明，没有遇到任何抵抗，凯旋一样入城。没跑的南明朝臣，绝大多数降清。
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